Transporteurs

La glycoprotéine P (Pgp) limite l'accumulation intracellulaire des médicaments en expulsant de manière ATP-dépendante en dehors de la cellule les agents chimiothérapiques. Dans les cellules cancéreuses, la surexpression des transporteurs d'efflux des agents anticancéreux est associée avec un phénomène de résistance à de multiples composés anticancéreux.


Conception de peptidomimétiques inhibiteurs de pompes d'efflux


Responsable du projet : L. Ettouati

Nous  poursuivons le développement de ligands de transporteurs ABC de type (aza)peptidomimétiques dérivés des réversines (schéma). Nous disposons de plusieurs séries de dipeptides (séries Hyp et aza) possédant des profils pharmacologiques différents, à savoir inhibiteurs sélectifs de BCRP, inhibiteurs sélectifs de Pgp ou inhibiteurs mixtes.

Reversines

Ce travail s’appuie sur un réseau de partenaires pour rationaliser et optimiser notre démarche scientifique (modélisation moléculaire, formulation galénique, sélectivité, évaluation in vivo).
 

Publications :

J. Paris, P. Falson, A. Di Pietro, O. Arnaud et M.E. Million. Nouveaux composés de type azapeptide ou azapeptidomimétique, inhibiteurs de BCRP et/ou P-gp. Brevet français FR2941956A1 le publié le 26 janvier 2009. Brevet mondial WO 2010/084292 publié le 29 juillet 2010.
O. Arnaud, A. Koubeissi, L. Ettouati, R. Terreux, G. Alamé, C. Grenot, C. Dumontet, A. Di Pietro, J. Paris et P. Falson. Potent and fully non-competitive inhibitor of multidrug resistance P-glycoprotein. J. Med. Chem., 2010, 53, 6720-6729.

A. Arnaud, A. Koubeissi, L. Ettouati, J. Paris, A. di Pietro et P. Falson. Modulateurs peptidiques et peptidomimétiques non compétitifs spécifiques de la glycoprotéine P. Brevet français FR2950888A1, publié le 8 avril 2011. Brevet mondial WO 2011/042654 publié le 11 avril 2011.

Collaborations :
• Dr Pierre FALSON (IBCP - UMR 5086 - Laboratoire des Protéines de Résistance des Agents Chimiothérapeutiques, Lyon)
• Pr. Charles DUMONTET (CRCL, UMR Inserm 1052 CNRS 5286, Lyon)
• Dr. Attilio DI PIETRO (IBCP- UMR 5086 - Laboratoire des Protéines de Résistance des Agents Chimiothérapeutiques, Lyon)