Caséine kinase 2

Inhibiteurs de la protéine kinase CK2

La protéine kinase caséine kinase 2 (CK2) est une sérine/thréonine kinase hautement pléiotrope dont la liste des substrats est supérieure à 300 protéines, lesquelles sont impliquées dans un large éventail de fonctions cellulaires. Les sous-unités catalytiques de CK2 (alpha et/ou alpha’) sont constitutivement actives soit seules soit en combinaison avec les sous-unités régulatrices béta pour former une protéine hétérotétramérique. Une troisième isoforme de la sous-unité catalytique, désignée CK2alpha’’, a été découverte plus récemment et peu d’informations sont actuellement disponibles. L’activité hautement constitutive de CK2 est suspectée de contribuer au phénomène de néoplasie. D’après la littérature et malgré des années d’effort, seulement un petit nombre d’inhibiteurs CK2 prometteurs sont disponibles. L’acide ellagique, l’émodine, l’apigénine, le tétrabromobenzotriazole (TBB), l’IQA, un dérivé pyrazolotriazine et le CX-4945 – l’unique molécule en phase clinique – sont les représentants des principales classes d’inhibiteurs connus de CK2. Le but de notre étude est d’identifier de nouveaux azahétérocycles (e.g. pyridocarbazolequinones, oxazinocarbazoles, indénoindoles et analogues) comme inhibiteurs de CK2 humaine et d’étudier leur impact sur la conformation de l’enzyme. Des études de modélisation moléculaire utilisant les données cristallographiques disponibles de l’enzyme permettront d’analyser les interactions ligand-protéine. Les inhibiteurs les plus puissants in vitro seront testés sur une collection de lignées cellulaires afin d’établir des corrélations entre l’inhibition de CK2 et l’altération de fonctions biologiques. L’approche combinée de la conception rationelle et évolutive d’inhibiteurs avec la modélisation moléculaire et la biologie cellulaire fournira de nouvelles données permettant une meilleure compréhension de la relation entre la conformation et la fonction physiologique de CK2 humaine.


Publications :
Hundsdörfer C, Hemmerling HJ, Götz C, Totzke F, Bednarski P, Le Borgne M, Jose J. Indeno[1,2-b]indole derivatives as a novel class of potent human protein kinase CK2 inhibitors. Bioorg Med Chem. 2012 Apr 1;20(7):2282-9.
Hundsdörfer C, Hemmerling HJ, Hamberger J, Le Borgne M, Bednarski P, Götz C, Totzke F, Jose J. Novel indeno[1,2-b]indoloquinones as inhibitors of the human protein kinase CK2 with antiproliferative activity towards a broad panel of cancer cell lines. Biochem Biophys Res Commun. 2012 Jul 20;424(1):71-5.
Perret F, Marminon C, Zeinyeh W, Nebois P, Bollacke A, Jose J, Parrot-Lopez H, Le Borgne M. Preparation and characterization of CK2 inhibitor-loaded cyclodextrin nanoparticles for drug delivery. Int J Pharm. 2013 Jan 30;441(1-2):491-8.
Guillon J, Le Borgne M, Rimbault C, Moreau S, Savrimoutou S, Pinaud N, Baratin S, Marchivie M, Roche S, Bollacke A, Pecci A, Alvarez L, Desplat V, Jose J. Synthesis and biological evaluation of novel substituted pyrrolo[1,2-a]quinoxaline derivatives as inhibitors of the human protein kinase CK2. Eur J Med Chem. 2013 Jul;65:205-22.
Rongved P, Kirsch G, Bouaziz Z, Jose J, Le Borgne M. Indenoindoles and cyclopentacarbazoles as bioactive compounds: Synthesis and biological applications. Eur J Med Chem. 2013 Sep 16;69:465-79.
Alchab F, Fenet B, Le Borgne M, Jose J, Pinaud N, Guillon J, Ettouati L. 1H and 13C NMR assignments of bioactive indeno[1,2-b]indole-10-one derivatives. Magn Reson Chem. 2013 Dec;51(12):837-41.


Collaborations :
• Pr Joachim JOSE (Institut für Pharmazeutische und Medizinische Chemie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster)
• Dr Claudia GOTZ (Medical Biochemistry and Molecular Biology, Saarland University, Homburg)
• Dr Holger GOHLKE (Institute for Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Heinrich-Heine-University, Düsseldorf)
• Dr Florent PERRET (Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (ICBMS) UMR-CNRS 5246, UCB Lyon 1)
• Pr Jean GUILLON (INSERM U869, ARNA Laboratory, Université de Bordeaux)
• Dr Noël PINAUD (ISM – CNRS UMR 5255, Université de Bordeaux)
• Dr Bernard FENET (Centre Commun de RMN, Université Lyon 1)
• Dr Attilio Di PIETRO (Bases Moléculaires et Structurales des Systèmes Infectieux (BMSSI) UMR 5086 CNRS, IBCP, UCB Lyon 1)
• Dr Jean-Guy DELCROS ("Apoptosis, Cancer and Development Laboratory", LabEx DEVweCAN, CRCL, INSERM U1052, CNRS UMR 5286, Université de Lyon, CLB)